Yhteenveto
Tutkijat ovat keksineet, miten ajanolukkoa voidaan hyödyntää lähettämään joku mihin tahansa ajankohtaan. Sam matkustaa antiikin Roomaan, sillä ihmiset eivät ole palanneet sieltä, ja hän päätyy jälleen taistelemaan Mentalin kätyreitä vastaan.
Pelissä on kymmenen asetta ja kymmenen vihollista, joista suurin osa on peräisin muista Serious Sam -peleistä. Peli kattaa yhteensä kaksitoista tasoa.